アデュカヌマブ 脳浮腫の副作用 に関する 不完全な安全性データ について、私たちは知っておくべきでしょう。

2021年8月23日。

ウィリアム・ニュートン記者が、

Biogen : バイオジェンの アデュカヌマブ についての医療臨床試験の分析について

明らかなデータギャップが存在し、新たに承認されたアルツハイマー病治療薬の長期的な安全性について疑問を投げかけています。

The incomplete safety data on Aduhelm’s brain swelling side effect : アデュカヌマブ 脳浮腫の副作用 に関する 不完全な安全性データ

https://www.clinicaltrialsarena.com/analysis/aduhelm-safety/


 

アデュカヌマブは、アルツハイマー病の発症に関与していると考えられている脳内のアミロイド斑の蓄積を標的として、その蓄積を抑えるアミロイドベータ指向性モノクローナル抗体です。

アミロイド標的抗体は、脳の腫れや出血、または ARIA を引き起こすことが知られていますが、

症状は通常、投薬を減らすか停止した後に解消します。

ARIAとは : アミロイド関連画像異常(Amyloid related imaging abnormalities : ARIA)


アデュカヌマブ について

アルツハイマー型認知症の原因とされるアミロイドβに作用し、認知症治療の根本的な治療が期待されています。

アミロイドβプラーク減少率は ENGAGE 試験では 59%の減少(p<0.0001)

EMERGE 試験では 71%の減少(p<0.0001)

PRIME 試験では 61%の減少(p<0.0001)

 

特に注意する副作用としてアミロイド関連画像異常(ARIA)が挙げられます

ARIA は血液脳関門の障害による脳浮腫による変化の ARIA-E と 微小出血によるヘモジデリン沈着による ARIA-H に大別されます。

ARIA-E では脳浮腫の程度により頭痛や錯乱などの精神症状、吐き気や嘔吐、歩行障害が認められ、

ARIA-H は健常者ではその危険性は低いが、脳血管障害を持つ高齢者では注意が必要であり、

治療開始前や治療開始後も定期的頭部 MRI 検査による評価が必要とされます。

現在、症候的に解決された ARIA が、長期的な危害に関連しているという証拠はありませんが、

一部の専門家は、ARIA が 認知機能低下 および 脳収縮に関連している可能性 についての 公開データが不十分であり、完全に除外できないと述べています。


 

臨床試験と比較して、実際の設定での監視プロトコルが それほど厳密ではない場合も、

アデュカヌマブ を服用している患者で ARIA を検出するのが難しくなる可能性があります。

Biogen の最近承認された Aduhelm : アデュヘルム( アデュカヌマブ )に関する この不完全な公開データにより、

一部の専門家はアルツハイマー病治療薬の長期的な安全性に警戒感を抱いています。

 

アミロイド関連画像異常(ARIA)は、脳内のアミロイド斑を標的とする アデュカヌマブ のような抗体で起こる既知のクラスの副作用です。

その最も一般的な形態である ARIA-E と呼ばれる 脳浮腫の副作用 は、他の症状の中でも、頭痛、錯乱、吐き気、歩行障害に関連している可能性があります。


 

2019年3月。
Biogen とEisai : エーザイが、アルツハイマー病と軽度のアルツハイマー病認知症の患者におけるアデュカヌマブ の安全性と有効性を評価する、エンゲージとエマージュの2つの第III相試験を中止すると発表しました。

今回の FDA (アメリカ食品医薬品局 : Food and Drug Administration )の承認基準は有効性のある一部のデータを承認したものです。

ENGAGE 試験で承認された用量では、患者の 35%に、最も一般的な有害事象が見られました。

しかし、Biogen のプレゼンテーションによると、ARIA-E 症例の 98%が、治験中に MRIで発見され、ARIA-E 症例の 76%が無症候性というデータでした。

 

Biogen は、これらの ARIA 事象が、長期的な脅威をもたらさないことを実証するために必要な、より詳細なデータをまだ公表していない

と複数の専門家が述べています。

ARIA の症例を、認知および脳容積の減少に関連付ける公表された分析、または2つの第III相試験の時間枠を超えた長期データがなければ、ARIA に対する懸念が残る可能性があります。

Biogen はこの問い合わせの要求に応答しませんでした。


 

ARIA の認知機能との関連性

解決された ARIA が長期的に有害な結果をもたらすという証拠は現在ありませんが、

個々の患者への影響をさらに分析する必要がある と、

イェール大学アルツハイマー病研究センターの所長である クリストファー・ヴァンダイク博士は述べています。
( Yale University Alzheimer’s Disease Research Center director : Dr Christopher van Dyck )

アルツハイマー病の臨床試験研究者として、ヴァンダイク博士は、アデュカヌマブを含む約300人の患者を抗アミロイド薬で治療し、50件以上の ARIA を発症しました。

より明確にするために、Biogenは、ARIA-E 症例が解決した患者の認知スコアを、副作用を発症したことがない患者と比較する事後分析を実行する必要がある、

とヴァンダイク博士は述べています。

 

Biogen が独自の研究で分析を実行する統計力を持っていない場合は、他の抗アミロイド薬試験からの追加データを使用してメタ分析を実行する必要があると彼は付け加えました。

それでも、ARIA のリスクが高いことに関連する APoE4 遺伝子の存在などの複合要因は、これらの分析の結果を複雑にする可能性がある

とヴァンダイク博士は述べています。

承認された用量で治療されたアデュカヌマブ患者では、ARIA の発生率は APoE4 遺伝子保因者では 42%でしたが、非保因者では 20%でした。

※ APOE遺伝子検査
あなたの持っているAPOE遺伝子型を調べ、アルツハイマー病発症リスクを知り予防に繋げるのが、APOE遺伝子検査です。
医療機関で5mLの採血をし、2~3週間後、検査結果を医療機関から受け取ります。

APOE遺伝子検査はアルツハイマー病の発症のリスクを調べるものであり、将来の発症の有無を判定するものではありません。
またε4遺伝子型があったとしても、必ずしもアルツハイマー病を発症するわけではありません。

アルツハイマー病の発症は遺伝的要因以外に加齢や生活習慣なども関係しています。
また、糖尿病や高血圧がアルツハイマー病のリスク因子と言われています。

生活習慣の改善など適切な予防を行えば、アルツハイマー病の発症を防ぐことや遅らせることができると最近の研究でわかっています。
アルツハイマー病発症と関係の深いAPOE遺伝子検査は、リスクを知り予防に繋げる検査です。


 

Biogen は 7月26日のポスターで 2つの研究で ARIA-E の頻度と重症度に関する広範なデータを発表しましたが、

ARIA-E の症例を研究の主要評価項目として使用される認知の尺度の変化に関連付けるデータは含まれていませんでした。

 

アデュカヌマブ 脳浮腫の副作用 に関する 不完全な安全性データ

しかし、既存の アデュカヌマブ のデータをさらに分析しても、

研究の期間を超えた ARIA の持続的な影響については依然として不確実性がある

と、テキサス大学サンアントニオ校の神経生物学部長であるジョージ・ペリー博士は述べました。

( University of Texas at San Antonio chair of neurobiology : Dr George Perry )

プラセボ群がなければ、進行中の継続試験では、

アデュカヌマブ の長期的な安全性および認知に対する効果を測定するには不十分である

とペリー博士は付け加えました。


 

アデュカヌマブ の研究は 78週間プラセボ対照でしたが、

患者は現在承認されているアデュカヌマブを無期限に服用することができます。

Biogen は、迅速承認プロセスの一環として確認試験を完了するまでに 9年の猶予があります。

これには、プラセボ対照データが含まれますが、Biogen は暫定的に アデュカヌマブを販売することができます。


 

脳容積減少との関連については研究が不十分

複数の抗アミロイド薬は 脳容積の減少と ARIA の両方を引き起こすことが知られているので、それらが関連していると予測するのは容易です。

とオーストラリアのフローリー神経科学精神衛生研究所のメルボルンの翻訳神経変性研究所の責任者であるスコット・アイトン博士は言いました。

( Dr Scott Ayton : head of the Translational Neurodegeneration laboratory at Melbourne, Australia’s Florey Institute of Neuroscience and Mental Health )

しかし、FDA も Biogen も、これが事前に指定されたエンドポイントであるにもかかわらず、

アデュカヌマブ の2つの第III相試験中の脳容積減少に関する公開データを発表していないようです、とアイトン博士は説明しました。


 

343ページにわたる FDA 諮問委員会のブリーフィングドキュメント(説明文書)では、

30週目および 78週目に MRI により測定された脳容積の変化が、事前に設定された薬力学的エンドポイントとして示されています。

この文書には、この結果に関する具体的なデータは記載されていません。

 

アデュカヌマブ 脳浮腫の副作用 に関する 不完全な安全性データ 2

 

このデータがなければ、ARIA が脳の収縮に関係しているのか、

それともこの安全性の懸念が アデュカヌマブ の FDA 承認過程で、広く議論されたのかを判断するのは難しい

とアイトン博士は述べています。

アイトン博士とペリー博士によると、

抗アミロイド薬は初期にはある程度の有益性をもたらすが、長期的な神経変性をもたらす可能性がある

とのことです。


 

Biogen は、脳容積データを発表することに加えて、ARIAを発症した人と発症しなかった人の間でこのデータを比較し、

ARIA のある人で 脳の収縮が加速するかどうかを判断する必要がある

とアイトン博士は述べています。

しかし、第Ⅱ相 ドナネマブ 試験では 1年以上後に 脳の収縮が現れることが多いため、

現在のプラセボ対照データは、たとえ発表されたとしても、十分ではない可能性がある

とアイトン博士は述べています。

結果として、将来の抗アミロイド試験では、長期間にわたる脳容積減少の測定を優先する必要がある

と述べています。

 

Biogen が論文審査のある専門誌で、脳容積の減少に関するデータを公表することが困難であっても、

これは同社が 『medRxiv』でデータを公開することを妨げるべきではない

とアイトン博士は述べています。

研究のプレプリント(査読前論文)を公開しているMedRxivには、8月10日時点でアデュカヌマブに言及している12の記事がありましたが、脳の容積減少に関するデータはありませんでした。

medRxivとは : 健康科学に関する未発表の電子出版を配布するインターネットサイト。医学、臨床研究、及び関連する健康科学の分野における完成しているが未発表の原稿を読者に無料で配布している。


 

安全指導、コンプライアンスへの配慮

ミシガン州立大学の生命倫理学者であるレオナルド・フレック博士は、

( Michigan State University bioethicist : Dr Leonard Fleck )

ARIAの症例は アデュカヌマブの第Ⅲ相試験の早い段階で検出されましたが、

現実世界の監視プロトコルがそれほど厳密でない場合、副作用の発見がより困難になる可能性がある

と述べています。

それでも、ラベルの用量滴定ガイダンスはリスクを下げるための最も安全な手段である

とヴァンダイク博士は付け加えました。


 

アデュカヌマブ の2つの第Ⅲ相試験では、78週間のプラセボ対照期間中に 7回の MRI検査を実施し、ARIA のモニタリングを行いました。

アデュカヌマブ のFDAラベルでは、28週目の 7回目の投与前と 48週目の 12回目の投与前の2回のMRI検査で ARIA を検出することが求められています。

アデュカヌマブ は 4週間ごとに静脈内投与されますが、承認された10 mg/kgの全用量を 7回目の投与まで 投与することはありません。


 

ラベルに推奨されている 2つのMRIに加えて、ヴァンダイク博士は 4回の注入、すなわち 16週間後に 3回目の MRIを推奨しています。

ARIA のほとんどすべての症例は 治療の最初の8~12カ月に発生するため、ラベルに記載された MRIの期間は妥当であると同氏は指摘しました。

しかし、56,000ドルという価格と、

メディケアや民間保険会社がこの薬をカバーするかどうか、

またどのようにカバーするかについての不確実性を考えると、

MRI に関連する自己負担費用は コンプライアンスを損なう可能性がある

とフレック博士は言います。

たとえ処方医が勧めたとしても、患者に追加の MRI検査の費用を負担させることは、メディケアが十分にカバーしていない場合、困難になるだろうと、博士は説明しました。


 

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こちらの記事は、2021年9月4日配信の ☆ DISAJP NEWS ☆ Vol.42 (国内版) の内容詳細説明記事です。

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